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中藥制劑前工藝中的新技術應用

從炮制後的中藥材到制劑壹階段所有工藝可統稱為制劑前工藝。制劑前工藝包括粉碎,提取,分離,純化,濃縮幹燥等步驟,它對成藥綜合生產成本,產品質量等具有很大影響。因而在評價壹新藥研究成果潛在價值時,不單要考查其療效,劑型,還要對其制劑前工藝進行論證分析。近年來,新技術在制劑前工藝中的應用研究逐步深入,已在降低生產成本,減小毒副作用,提高療效,增加制劑穩定性等方面扮演越來越重要的角色。本文對幾種研究應用較為活躍的新技術作壹概述。

壹、超微細粉化技術

中藥有效成分的溶出速度與藥物粉碎度有關,同時與藥物在體內的生物利用度之間存在密切關系。有人對不同粉碎度的三七進行了體外溶出度試驗,結果表明,三七藥材45分鐘溶出物含量和三七總皂苷溶出量大小順序為:微粉>細粉>粗粉>顆粒。為了提高中藥粉碎度,近年來,超微細粉化技術在中藥粉碎中的應用日趨增多,應用超聲粉碎、超低溫粉碎等現代超細微加工技術,可將原生藥從傳統粉碎工藝得到的中心粒徑150~200目的粉未(75 微米以下),提高到現在的中心粒徑為5~10微米以下。在該細度條件下,壹般藥材細胞的破壁率≥95%。這種新技術的采用,不僅適合各種不同質地的藥材,而且可使其中的有效成分直接暴露出來,從而使藥材成分的溶出和起效加迅速完全。

粉碎過程中不產生局部過熱狀態下進行,粉碎速度快,因而程度地保留了中藥材中的生物活性物質及各種營養成分,提高了藥效。對某些特殊藥材的粉碎,根據其侍點選擇恰當的方法。根據中藥不同來源與性質,粉碎可采用單獨粉碎、混合粉碎、幹法粉碎和濕法粉碎等方法。對壹些富合糖分,具壹定動性的藥材可采用傳統粉碎方法如串料法;對合脂肪油較多的藥材可用串油法;對珍珠、朱砂等可采用"水飛法";對熱可塑性的物料可采用低溫粉碎等方法。

二、提取技術

隨著科學技術的進步,在多學科互相滲透並對浸提原理及過程深入研究的基礎上,已開發出壹些浸提新方法,如半仿生提取法、超聲提取法、超臨界流體萃取法、旋流提取法、加壓逆流提取法、酶法提取,微波提取等不斷應用,提高了中藥制劑的質量。

半仿生提取法:即從生物藥劑學的角度,將整伏藥物研究法與分子藥物研究法相結合,模擬口服給藥後藥物經胃腸道轉運的環境,為經消化道給藥的中藥制劑設計的新的提取工藝。即先將藥粉以壹定pH 值的酸水提取,再用壹定pH值的堿水提取,提取用水的pH值和其它工藝參數的選擇,可用壹種或幾種有效成分結合主要藥理作用指標,采用比例分割法來優選。以芍藥貳、甘草次酸為指標,比較芍甘止痛顆粒半仿生提取法和傳統水煎煮法的提取率,結果半仿生提取法優於傳統水煎煮法。以小檗堿、黃芩甙、桅子甙為指標,考查寒痛定泡騰沖劑4種提取方法,結果半仿生提取法>半仿生提取醇沈法>水提取法>水提取法醇沈法。但半仿生提取法壹般只適合水溶性大極性有效成分提取。

超聲提取法:是利用超聲波增大物質分子運動頻率和速度,增加溶劑穿透力,提高藥物溶出速度和溶出次數,縮短提取時間的浸取方法。用超聲提取法從黃棗中提取黃芩甙,提高了黃芩甙的得率。超聲波是壹種高頻機械波。頻率範圍在15~60 kHz的超聲,常被用於過程強化和引發化學反應。超聲場主要通過超聲空化向體系提供能量,瞬間空化可實現5000℃的高溫和50 MPa的局部高壓。超聲波在有機物降解和天然物的有效成分提取等方面已有了壹定的應用。超聲波提取速度快,收率有可能大大超過索氏提取法,已被許多中藥分析過程選為供試樣處理的手段。 但超聲波可能對提取物有壹定的破壞作用。

超臨界流體提取法(SFE):是利用超臨界狀態下的流體進行萃取,從液體或固體中萃取中藥材中有效成分,並進行分離的方法。壹般常用超臨界CO2萃取法(SFE-CO2)。其優點是:壓力範圍為8~30毫帕,溫度為35℃~80℃,可通過調控壓力和溫度,改變超臨界CO2的密度,從而改變其對物質的溶解能力,選擇性地萃取中藥中的某些成分,使萃取到分離可壹步完成。可在接近室溫條件下葷取,適用於熱敏性成分的提取。超臨界流體兼具氣體的高度擴散性和低粘度液體的良好溶解性能,可以防止各種組分逸散和氧化,具有效率高,速度快等優點。超臨界萃取過程通常在略高於萃取劑臨界溫度的條件下進行,減壓分離產品,十分簡便和安全,中藥中易揮發組分或生理活性物質極少損失或破壞,沒有溶劑殘留,產品質量高。超臨界流體已被廣泛地應用於香料和油料的生產,在藥物提取中的應用也開始為人們所重視,如銀杏黃酮的提取。SFE-CO2技術也有壹定的局限性。總體來說,它較適用於親脂性、分子量較小物質的萃取,對極性大、分子量太大的物質如苷類、多糖類,要加夾帶劑,並在很高的壓力下進行,給工業化帶來壹定的難度。

旋流提取法: 采用PT-1型組織攪拌機攪拌,攪拌速度為8000圈/分鐘,原料不必預先加以粉碎。提取用水溫度分別為20℃和100℃,處理時間為20~30分鐘。旋流法(8000 圈/分鐘)提取側金盞花,對提取液中黃酮類化合物、皂甙、有機酸等進行分析,表明旋流法的提取效率提高。

加壓逆流提取法: 此法是將若幹提取裝置串聯,溶劑與藥材逆流通過,並保持壹定接觸時間的方法。用此法可使冬淩草提取液濃度增加19倍,而溶劑及熱能單耗分別降低40%和57%。

加酶提取法: 中藥制劑中的雜質為澱粉、果膠,蛋白質等,可選擇相應的酶予以分解除去。針對根中合有脂溶性、難溶於水或不溶於水成分多,通過加入澱粉部分水解產物及葡萄糟苷酶或轉糖苷酶,使脂溶性或難溶於水或不溶於水的有效成分轉移到水溶性苷糖中。酶反應較溫和地將植物組織分解,可較大幅度提高效率。在國內,上海中藥壹廠應用酶法成功制備了生脈飲口服液。

微波提取(MAE):微波是壹種非電離的電磁輻射,被輻射物質的極性分子在微波電磁場中快速轉向及定向排列,從而產生撕裂和相互摩擦引起發熱,同時可以保證能量的快速傳遞和充分利用。微波輔助提取的研究表明,微波輻射誘導萃取技術具有選擇性高、操作時間短、溶劑耗量少、有效成分得率高的特點,已被應用於有機汙染物的提取、天然化合物及生物活性成分的提取等方面。Pare等申請了微波輔助提取材料中有機物質的專利,利用微波透明介質作為冷卻劑,使提出的有機物迅速冷卻並轉入主體相,達到了提高提取率、減少熱破壞的目的。他們利用這壹工藝對薄荷、洋蔥中的揮發油進行了提取。微波對某些化合物有壹定降解作用,但也有學者認為由於微波提取時間很短,其破壞作用甚至可能比壹般方法小,微波提取法已應用於丹參酮,橘皮果膠,重樓皂甙的提取中。

三、分離純化技術

分離與純化工藝包括根據粗提取物的性質,選擇相應的分離方法與條件,以得到藥物提取物質。將無效和有害組分除去,盡量保留有效成份或有效部位,可采取各種凈化、純化精制的方法,以為不同類別新藥和劑型提供合格的原料或半成品,提供純化物含量指標及制訂依據。 近年來出現幾種新的分離和精制方法,如絮凝沈澱法,超濾法、高速離心法,大孔樹脂吸附法、分子蒸餾法等。

絮凝沈澱法: 是在混懸的中藥提取液或提取濃縮液中加入壹種絮凝沈澱劑,以吸附架橋和電中和方式與蛋白質果膠等發生分子間作用,使之沈降,除去溶液中的粗粒子,達到精制和提高成品質量目的的新技術。絮凝劑的種類很多,有鞣質、明膠、蛋清、101果汁澄清劑、ZTC澄清劑、殼聚糖等。用鞣酸和明膠精制小兒抗炎清熱劑水提液,成品穩定性好,澄明度好,臨床使用觀察療效優於原湯劑。加入蛋清絮凝劑沈降藥酒枷膠體微粒和大分子物質,可減少藥酒中沈澱物的出現,從而提高藥酒的澄明度。將101果汁澄清劑用於玉屏風口服液的澄清,與醇沈法比較,氨基酸、多糖、黃芪甲甙總固體的量,前者的更好地保留有效成分,降低生產成本和周期。將ZTC澄清劑用於八珍口服液的制備,並與醇沈法比較,結果表明,可較好地保留中草藥的指標成分。

超濾法:是壹種膜分離技術,根據體系中分子的大小和性狀,通過膜的篩分作用,在分子水平上進行分離,能夠分離分子量為1000~1000000道爾頓的物質,起到分離、純化、濃縮或脫鹽作用,主要用於澄清度,組分純度要求高的註射劑生產,可用來濾除細菌、微粒、大分子雜質(膠質、鞣質、蛋白質、多糖等)。超濾法制備中藥註射液工藝簡單,具有提高中藥註射劑的澄明度、去除雜質和熱原、保留更多有效成分以及部分脫色的特點。刺五加註射液、丹參註射液,香丹註射液的制備工藝均可采用超濾法。

高速離心法:是以離心機為主要設備,通過離心機的高速運轉,使離心加速度超過重力加速度的成百上千倍,從而使沈降速度增加,加速藥液中雜質沈澱並除去的壹種方法。沈降式離心機分離藥液,具有省時、省力、藥液回收完全、有效成分含量高、澄明度高的特點,更適合於分離含難於沈降過濾的細微粒或絮狀物的懸浮液。高速離心法制備的清熱解毒口服液與水醇法進行比較,檢測其黃酮含量,結果表明,高速離心工藝流程短,成本低,有效成分損失少,黃酮含量顯著高於水醇法。

分子蒸餾法:在分離過程中,物料處於高真空、相對低溫的環境,停留時間短,損耗極少,故分子蒸餾技術特別適合於高沸點、低熱敏性物料,尤其適合有效成分的活性對溫度極為敏感的天然產物的分離,如玫瑰油、藿香油、案葉油、山蒼子油。

大孔樹脂吸附法:是近年來發展起來的壹類有機高聚物吸附物中銀杏黃酮含量穩運在26%以上。另外,大孔吸附樹脂還可用於含量測定前樣品的預分離。

在提取和精制過程中還可以選用兩種以上工藝聯用,以取得更好的效果。將經ZTC澄清劑處理過的藥液再用大孔吸附樹脂吸附洗脫,得到質量穩定的銀杏葉提取物(GBE),其黃酮和內酯分別達26%和6%以上。用大孔樹脂吸附與超濾技術聯用對六味地黃丸進行精制,提取物重量只有原藥材的46%,而98%的丹皮酚和86%的馬錢素被保留。用吸附澄清--高速離心--微濾法制備菖蒲益智口服液,可以更好地除去雜質,選擇性地保留有效成分,其中人參皂甙Rg1與總多糖均較醇沈工藝有所提高,並且縮短了工藝周期,實現了中藥口服液的連續無醇化生產。

四、濃縮幹燥技術

濃縮與幹燥應根據物料的性質及影響濃縮幹燥效果的因素,優選方法與條件,使達到壹定的相對密度或含水量,並應以濃縮、幹燥的收率及指標成份含量,評價本工藝過程的合理性與行性。  噴霧幹燥:是流化技術用於液體物料幹燥的壹種方法。由於是瞬間幹燥,所以特別適用於熱敏性物料。所得產品質量好,保持原來的色香味,且易溶解。利用噴霧幹燥來制備微囊的研究正在進行,它是將心料混懸在衣料的溶液中,經離心噴霧器將其噴人熱氣流中,所得的產品是衣料包心料而成的微囊,這種微囊粉未可直接壓片,也可制備成膠囊劑、糖漿劑或混懸劑。

冷凍幹燥:是將幹燥液體物料冷凍成固體,在低溫減壓條件下利用水的升華性能,使物料低溫脫水而達到幹燥的壹種方法。由於物料在高富真空及低溫條件下幹燥,故對某些極不耐熱物品的幹燥很適合。王大林報道了壹種噴霧通氣凍幹新技術:利用冷的空氣或氮氣作為介質,迅速流經凍結物,使水升華,噴霧凍幹制得的產品微粒小,幹燥快,時間短,均勻,流動性好,並具良好的速溶性。近年來,對膏狀物料和黏稠物料幹燥的研究取得較大進展。流態化技術、噴射技術、惰性載體技術則是在此研究基礎上發展起來的。旋轉閃蒸幹燥機、熱噴射氣流幹燥機、惰性載體幹燥機均適合熱敏性物料和膏狀物料的幹燥。

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